Pierwszy odcinek tej ulicy wytyczono w drugiej połowie XVIII wieku – wtedy był to zaledwie zaułek wybudowany w ramach fortyfikacji miejskich. Konkretnie realizowano wtedy budowę jednego z najważniejszych dzieł przy wrocławskiej katedrze – Bastion Gwiazdy (obecnie siedzibę ma tutaj Muzeum Przyrodnicze).
W 1945 roku Przedmieście Południowe zostało w dużym stopniu zniszczone – w tym również wiele ważnych budynków i ulic miejskich. Podczas oblężenia Festung Breslau większość budynków legła w gruzach.
Zburzono większość zabudowy, a to, co zostało, można byłoby policzyć na palcach. Od 1945 roku posługujemy się też nazwą ulicy Powstańców Śląskich, która obowiązuje do dzisiaj. Ulica Sienkiewicza była jedną z pięknych ulic Wrocławia, dzisiaj jednak znajdują się przy niej głównie bloki z wielkiej płyty – zastąpiono nią bardzo zniszczoną zabudowę. W późniejszych latach ulica była przebudowywana wiele razy.
Najstarszym zachowanym budynkiem przy ulicy Sienkiewicza jest kamienica na posesji nr 55 (na rogu skrzyżowania z ulicą Górnickiego) z 1890 roku. Budynek przy skrzyżowaniu Piastowskiej 37 i Sienkiewicza 91 w XX wieku nosił miano „Złotej Kolumny” – nadal jest tam dziś restauracja. Dzisiaj ulica Sienkiewicza to biegnąca na północ od placu Grunwaldzkiego ulica o długości ok. 1,8 km.